109學年度 研究計畫提案
| 1. 研究題目: BNCT新穎藥物開發 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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BNCT之重要性與發展現況 硼中子捕獲治療（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）為一標靶放射治療，其作用方式為使含硼藥物高度聚積在腫瘤部位後再施以熱中子照射，熱中子幾乎不傷害路徑上的細胞但在通過腫瘤時會被硼捕獲並放射出具有殺傷力的粒子核破壞癌細胞，該放射線的殺傷距離大約是一個細胞的半徑，這意味著BNCT可以極大的避免傷害正常組織。BNCT相較於光子治療有更低的副作用，相較於質子治療與重粒子治療又更加經濟實惠。目前全球僅有台灣、日本、芬蘭、阿根廷、中國等在BNCT領域有所發展，而台灣與日本則是少數累積了長年臨床治療經驗的國家，該療法是台灣醫學在國際舞台發光的一項契機。目前使用的藥物BPA仍舊有許多可改進的部分，包括價格昂貴、保存不易與聚積性不穩定等問題，因此開發新含硼藥物的需求一直是重要關鍵。清大的水池式反應爐（THOR）在清大多位核工所教授的專業協助下使得其用於臨床與臨床前BNCT的優化臻於完美，近數十年已累積40多位末期、晚期與多次復發的腦瘤病患治療案例，儘管病人是在無藥可醫的狀況下嘗試BNCT，但BNCT仍舊展現優良的治療成果，BNCT未來是一項極有潛力的療法。 清大曾繁根研發長奈微米製程實驗室的發展 本實驗室在藥物開發主軸中開發了兩類高生物相容性的藥物，第一類是使使用褐藻膠及甲殼素以電噴灑法等製備出的顆粒，目前主要應用於釋放速度可調式疫苗的載體開發，並也結合硼酸應用於硼中子捕獲治療的研究，具備良好的生物降解性及特定的療效，已有一項專利與一篇國際研討會發表。另一類則是使用聚乙烯醇的特殊溶劑效應與硼酸製備出粒徑可控式奈微米藥物，並也在多種頭頸癌細胞系試驗中驗證出優良的療效。兩類藥物均有相當優秀的生物相容性且已應用於許多臨床用藥中，而第二類藥物的製備過程簡易且具有特異性聚積在口腔癌及腦瘤細胞而排除正常細胞及免疫細胞黏附攝食的特性，在諸多特性上表現出優於現行臨床用藥於細胞實驗的結果，未來極有潛力往動物試驗繼續發展，該藥物的研究成果將發表於Nano Today等頂尖研討會並在申請專利中。 需求學生之背景 目前本實驗室在BNCT藥物開發中包括藥物優化與後續動物試驗乃需相關包括生醫、化學、化工、材料領域之學生以利發展。藥物優化部分目前有數個方針包括提高含硼率、標靶分子接枝合成與設計微流道反應器精準控制藥物特性等，而在動物試驗部分則需要規劃照射模組設計及藥代動力學分析設計以利建構一套適用於動物試驗的平台，確保藥物在臨床前試驗的成果可靠完善。 |
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| 2. 研究題目: 發展多尺度生醫影像處理與重組 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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利用工科系發展的影像技術、射束資源與計算設備，搭配國衛院所擁有的樣品製備、生醫影像與儀器設備得到具有提供進一步醫學診療功能的影像。 |
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| 3. 研究題目: 負載抗癲癇藥物之奈米液滴結合聚焦式超音波應用於癲癇治療 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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癲癇主要源自於腦部缺氧或是損傷引起的腦部病變，具有神經動作電位不正常興奮、神經元的過度放電等病徵。臨床癲癇治療方式包含腦部深層刺激、經顱磁刺激與 藥物治療。異丙酚為抗癲癇藥物，其可活化抑制性神經元，達到抑制神經傳導的效果。然而癲癇具有不預期發作的特性，在長期服用藥物的情況下，會在體內累積過量的異丙酚，產生嚴重的副作用。聲學相變奈米液滴已被廣泛用來承載疏水性藥物 ，在經過超音波刺激後，其液態內核汽化轉變為氣體形成氣泡，可在提供超音波影 像對比的同時局部釋放藥物。然而，聲學液滴汽化過程中產生的劇烈物理力與氣泡 ，容易造成組織血管傷害，限制了其在腦部疾病的應用與發展。為了減少組織損傷，奈米液滴之再縮合作用被提出，其可調控奈米液滴內核產生部分汽化，在瞬間生 成氣泡後又重新冷凝回液滴型態，這種能重複汽化－縮合的現象稱為再縮合作用，能有效減緩奈米液滴汽化產生的組織血管損傷，同時保有局部顯影並釋放藥物的 能力。因此，為克服目前癲癇治療的限制，本計畫欲開發乘載異丙酚之奈米液滴，以聚焦式超音波調控異丙酚奈米液滴之再縮合作用，進行特定腦區的局部藥物釋 放，在避免腦部組織損傷的前提下，達到非侵入性、局部且深層抑制腦神經不正常放電之效果，進而治療癲癇。本計畫將量測異丙酚奈米液滴之物理、載藥、聲學等特性，以特徵訊號評估再縮合作用所需之超音波參數，以高速相機觀察再縮合作用的藥物釋放行為與細胞生物效應。為了監測癲癇治療過程，本計畫將建立穿顱超音 波成像與治療系統，可經由穿顱超音波影像輔助治療前的定位，於治療期間同步收 取再縮合作用產生之特徵訊號進行成像，達到診斷與治療並進的精準治療。最後 ，本計畫運用小動物癲癇模型，以穿顱超音波成像與治療系統搭配異丙酚奈米液滴 再縮合作用，進行特定腦區之局部藥物釋放，分析治療過程中的藥物動力學，以腦圖、腦組織切片影像、動物行為，綜合評估癲癇治療成效。 |
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| 4. 研究題目: 細胞表型輔助演算模型之開發 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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放射線治療是為當今腫瘤治療中一重要環節，統計資料顯示約50% 癌症病患均需接受放射線治療。放射線治療利用腫瘤細胞與正常組織其輻射生物響應(biological effectiveness) 的不同，進而達到抑制腫瘤生長之療效。然而其輻射生物響應於個體、腫瘤部位間仍存有重大的差異。在BNCT療程中，腫瘤內含硼藥物累積之濃度與給予有效中子束是治療兩大治療關鍵。因應精準醫學(precision medicine)與個人化治療(individual therapies)的需求，計畫提出一治療計畫開發之細胞層級演算輔助模型。期以個人化之生物響應資訊，幫助醫學物理師充分掌握與整合腫瘤上多重複雜的機轉，優化其治療效果。 近年在新藥開發領域中，類腫瘤(tumoroid)受到相當地關注。透過特定工序，腫瘤細胞可於體外培養成複雜的三微多細胞結構，藉以模擬腫瘤於體內之特定生理或藥物反應。相較於特定動物模型之建立，類腫瘤技術具有成本低、反應快、人類擬真、以及高通量檢測等優勢，但由於其開發過程繁瑣、工序複雜，將其用於個人化醫療上，目前仍具相當之挑戰我們將結合電腦演算法快速優化細胞自組裝(self-assembly)技術工序，針對特定病患需求開發個人化BNCT療程測試平台。不同劑量、劑型之含硼藥物與中子束能量參數皆可藉由此一體外腫瘤測試平台測試開發，以了解腫瘤與正常組織的輻射生物響應差異。 計畫目標:
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| 5. 研究題目: 高速促進神經再生之可注射功能性多孔微米結構開發應用於周邊神經再生 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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創傷性腦損傷（Traumatic brain injury, TBIs）每年影響 250萬人，造成TBI的倖存者在心理、生理方面有長期影響，醫療照護等所需的社會成本也非常龐大。目前在TBI的治療上，僅為改善短期現有狀態，如降低發炎反應，避免傷口範圍擴大與惡化；然而，至今還未有優越的治療措施，阻止TBI的長期影響，如長時間持續發炎引發腦神經壞死。本研究計畫為開發一個具可操控連續孔洞設計之可注射型異電荷微球水膠系統，應用於創傷性腦損傷修復，達到治療受損腦區並刺激神經細胞重建受損組織，並快速重建血管系統，幫助組織再生。在清大胡尚秀研究團隊，將製備相異電荷的兩種微球水膠形成Adaptable hydrogel，作為組織修復的支架，以達到100 %連續孔洞，使細胞與組織間的氧氣及養分交換不易受阻。在材料的選擇上，單層微球選用蠶絲蛋白與腦源性神經營養因子（BDNF）製備，蠶絲蛋白的β-sheet結構使得細胞易於貼附生長，BDNF可以加速神經的生長。在動物研究上，將與國衛院廖倫德團隊利用聲光顯影技術，觀察血流、血管等訊號，達到奈微診療、評估腦組織情況，更可借借重國衛院MRI、正子顯影等高借設備檢視材料、組織的變化。期望本計畫結合雙邊單位之專長，實質有效合作。本計畫的開發使創傷性腦損傷區域能有機會重建及恢復機能，並運用於腦部與其他神經受損的疾病上，例如脊髓損傷、腦中風與巴金森氏症等。 |
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| 6. 研究題目: 磁振造影硬體開發與系統整合應用 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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目前核磁共振影像在醫療診斷的應用已非常廣泛，不過受限於儀器的體積與重量、價格等因素，主要的應用在於人體與臨床前的醫學影像，然而仍有許多可能的進階技術有待探索與應用，例如可以利用13C、31P等具有核磁共振訊號之核種，在活體生物體內觀察葡萄糖或是ATP的代謝轉換等機制，或是利用電子自旋共振，觀察活體生物的自由基，可用於檢測輻射劑量分佈等等。不同核種或是電子具有不同的磁旋比(Gyromagnetic ratio)，在磁場下可以用特定共振頻率的線圈予以激發及接收共振訊號，例如臨床常用的1H的磁旋比為42.58MHz/T、13C為10.71MHz/T、31P為17.24MHz/T、電子為27204MHz/T。此外，例如MIT等國外重點大學持續在進行低成本、100kg以下的可移動式核磁共振影像儀計畫，希望能以簡易的儀器架構換取更高的便利性，因而拓展更多的應用可能。醫環系王福年老師計畫指導學生架構低成本教育用途的桌上型核磁共振儀，以低磁場永久磁鐵作為主磁場，搭配自行組裝的射頻線圈，以個人電腦的Labview進行脈衝程序的操控，目前碩士班學生正在0.19T永久磁鐵上進行1H線圈的實作以及接收發射系統的模擬測試，以及相關軟體的開發。國衛院生醫工程與奈米醫學研究所郭立威博士實驗室的專長之一在於磁振造影系統與線圈製作，因此提出此意向書，期望共同招收對於磁振造影硬體方面有興趣的碩士班學生進行研究。 |
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| 7. 研究題目: 動物心臟磁共振擴散影像 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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Cardiac diffusion magnetic resonance imaging 主要可被用於觀察心肌纖維的排列，若患者或動物模型因為某些疾病影響心肌組織之排列，例如:缺血性心臟病，可利用diffusion MRI觀察心肌排列的改變情況。與一般大腦的神經纖維diffusion MRI不同的是，cardiac diffusion MRI需要進一步考慮許多因素，例如：在取像過程中，心臟跳動所造成的non-rigid deformation以及位移，心肌較短的T2 relaxation time導致取像參數TE的選擇限制，胸腔的主磁場不均勻情況更甚於大腦等因素。 國衛院生醫工程與奈米研究所郭立威博士已於brain diffusion MRI建立長期且穩定的MRI掃瞄序列，本人則長期對cardiac MRI相關研究領域有興趣，且有相關研究發表。因此，希望能結合郭博士在diffusion MRI方面的專長，配合國家衛生研究院已有的動物MRI專用gradient system，建立animal cardiac diffusion MRI掃瞄序列，初期會先以phantom, ex vivo model為目標。預期將來可以進一步應用於不同的疾病，以觀察in vivo animal model，包含: obesity, cardiac diseases, hypertrophy…等。 |
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| 8. 研究題目: 發展奈米光熱/NO 複合療法傳輸系統進行原位神經膠質母細胞瘤治療 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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Tumor hypoxia is one of the critical issues for inefficient therapeutic efficacy of cancer treatment. Taking brain tumors as an example, the clinical statistics from the treatments of glioblastoma multiforme (GBM) showed that the patients receiving surgery with postoperative radiation therapy (or chemotherapy) can prolong the survival time for only 15 months due to the therapeutic insensitivity of the hypoxic cells. Considering the strong and urgent demand of new therapeutic strategies to overcome the tumor hypoxia issue, this proposal aims to develop a targeted nanoparticle (NP)-based nitric oxide (NO)/photothermal (PTT) therapy system for destroying tumor hypoxia of GBM. Biocompatible gold nanostars (AuNSs), as the core of NPs, will act not only as the photothermal agent, but also as the light energy accepter for conducting the energy to the outer layer comprising mainly graphene quantum dot (GQD), which in turn serves as the energy donor for the trigger of the NO release. The AuNS@GQD will be further decorated with mesoporous silica shell (MS), leading to the production of AuNS@GQD@MS. The absorption and entrapment of the NO donor, N,N′-di-sec-butyl-N,N′-dinitroso-1,4-phenylenediamine (BNN6), can then occur within porous silica shells by virtue of the π-π stacking with GQD. To penetrate through the blood brain barrier (BBB) and selectively enhance the NPs accumulation in tumor, the LRP-1 binding protein, angiopep-2, will be elaborated on NP surfaces through the PEG conjugation, meanwhile tuftsin, a tetrapeptide segment from IgG, will also be employed similarly for promoting NP phagocytosis by microglia (the macrophages in brain). It is expected that the nanocarriers modified with tuftsin can be easily engulfed by microglia in brain tumor and therefore transported in a cellular hitchhiking manner into the tumor avascular region along with microglia being chemotactically recruited to the area. The BNN6-Ang/Tuf-AuNS@GQD@MS (BNN6-Ang/Tuf-AGM) nanoparticles are activated by near infrared (NIR) laser at 1064 nm for hyperthermia effect and energy transfer via Au to BNN6 for NO release. The subcutaneous and orthotopic brain tumor-bearing mice will be adopted as the animal models for the evaluation of the in vivo biodistribution and therapeutic efficacy. We hope that this combination therapeutic delivery system can be explored to overcome the difficulty in the treatment of brain tumor hypoxia. |
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| 9. 研究題目: Construction of Dynamic 3D Bioengineered Mucin-Secreting Epithelial Tissues | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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Epithelial tissues in lung, G.I. tract, blood brain barriers serve as protective barriers which are highly selective for mass trafficking inside‐outside the human bodies. Bioengineered mucin‐secreting epithelial tissues are useful in vitro model to develop effective drug delivery system for cancer therapy. Furthermore, bioengineered epithelial tissues could offer new therapeutic opportunities on tissue repair and regeneration. To date, various in vitro epithelial models have been utilized to study anti‐cancer drug absorption, penetration and drug‐tissue interactions. A conventional 2D epithelial tissue model is often constructed by seeding epithelial cells alone or in combination with fibroblasts on transwell inserts. Despite of its relative simplicity and low cost, utilization of conventional 2D model is quite restricted due to the poor representation of in vivo tissues functions, microarchitectures and mechanical dynamics. Development of 3D bioengineered epithelial tissue model may fill the gap between the over‐simplified 2D model and the high cost animal model. The main goal of this project is to develop a new biocompatible hydrogel‐based scaffold system for constructing dynamic 3D hydrogel‐based epithelial tissue models. Multiple cell types will be included into the hydrogel scaffolds to recapitulate the structure and functions of real epithelial tissues. Inter‐talks between biomaterials and cellular responses will be investigated. These cell‐laden constructs will also be featured with a dynamic culture setup (i.e. microfluidic or fermentation devices) to recapitulate the dynamic in vivo conditions. |
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| 10. 研究題目: 開發新穎性粒線體標靶奈米藥物傳遞系統 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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癌細胞的生化代謝異常是癌症的重要特徵之一。由於癌細胞的生長速度大於正常細胞，粒線體又是細胞內能量生產的主要胞器，因此藉由破壞癌細胞的粒線體功能，阻斷其能量供應系統，有機會減緩癌症進展進而消滅癌細胞，作為一新興的抗癌治療方向。目前與粒線體有關的治療方式，包括老藥新用的metformin，以及粒線體毒性(mitochondriotoxic)藥物如維生物E類似物等，雖成果豐碩，但多仍處於研究或第一、二期臨床試驗階段，未來還有很大的發展空間。另一方面，由於癌細胞的瓦氏效應 (Warburg effect)，常使得粒線體的氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation) 代謝異常並導致活性氧 (reactive oxygen species, ROS)水平失衡，因此以粒線體為標地的抗癌治療，亦涉及如何將藥物有效率的傳遞至粒線體基質，以恢復氧化磷酸化代謝或增加ROS。目前常見的粒線體靶向分子，包括脂溶性陽離子分子如triphenylphosphonium、粒線體定位信號肽(mitochondria targeting signal peptides) 或穿透肽 (mitochondria penetrating peptides)，以及囊泡載體如dequalinium (DQAsomes)等。前述分子雖各有其自身的特點，但也存在著細胞毒性較高、溶解度和透膜能力較差、轉運效果不佳等問題，限制了粒線體治療的發展與運用。本研究旨在開發正電兩親性的碳量子點囊泡，應用於粒線體的靶向傳輸。企圖利用簡易且易於大規模製備的綠色合成法，將天然或人造的酯類進行加工，製備出尺寸可控的螢光碳量子點囊泡，作為一新穎性粒線體靶向載體，以有效提升現有分子的水溶性、生物相容性、膜通透能力，及對負載藥物特別是極性大分子的轉運效率。後續也將透過與國衛院癌研所李岳倫研究員的共同合作，將開發載體攜載活性藥物分子，有效應用於粒線體為標地的癌症治療，希冀能為癌症治療開發一條有前景的新路。 |
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| 11. 研究題目腫瘤: 相關纖維母細胞在小鼠同源口腔鱗狀細胞癌處理CpG-ODN治療中之角色 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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A mouse OSCC cell line, named as NHRI-HN1 has been established through co-administration of 4-nitroquinoline 1-oxide (4-NQO) and arecoline in C57BL/6 mice. NHRI-HN1 cells developed into orthotopic tumors in nude mice and B6 mice. To understand whether host immune response affect NHRI-HN1 cell-derived orthotopic tumor development, we performed peritumoral injection of an oligonucleotide containing immunostimulatory CpG motifs (CpG-ODN) [Chuang et al. PLos One, 2013, 9, e108808]. The weight and volume of orthotopic tumors in mice receiving CpG-ODN injection were markedly reduced compared to those injected with PBS. Histological examination of tumors treated with CpG-ODN revealed a significant increase in the number of tumor-infiltrating CD8+ T cells. No dramatic difference in the number of infiltrating CD4+ cells was found between CpG-ODN-treated and control tumors (see below). Cancer-associated fibroblasts (CAF) are the most abundant cells of the tumor stroma and they critically influence cancer growth and progression through control of the surrounding tumor microenvironment (TME). Many efforts have been made both to eradicate breast CAF and to reshape their identity and function. The strategies for CAF targeting profoundly contribute to enhance chemosensitivity of breast tumors, enabling access of cytotoxic T-cells and reducing immunosuppressive signals [Zhen at al. Nono Lett, 2017, 17, 862]. In this proposal, we are interested in roles of CAF in immunotherapeutic effects of CpG-ODN. Therefore, we will treat syngeneic OSCC cells by combining CpG-ODN with inhibitors of fibroblast activation protein (FAP), a transmembrane serine peptidase and expressed by stromal fibroblasts in most epithelial cancers. First, the quantification of CAF will be performed in CpG-ODN treated OSCC tumors using immunofluoresence (IF) with anti-alpha smooth muscle actin (SMA) and anti-FAP. Secondly, the CAF and OSCC cells will be investigated the cell viability by treatment with FAP inhibitors from Institute of Biotechnology and Pharmaceutical Research, NHRI. Thirdly, the mice with orthotopic injection of NHRI-HN1 cells will be administrated with CpG-ODN and FAP inhibitors. The treated tumors will be weighted and further processed to perform immunohistochemistry (IHC) using anti-CD4 and CD8 antibodies. |
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| 12. 研究題目: 利用組織切片細胞標誌技術、螢光條形碼標誌單分子檢測技術和轉錄體分析方法重建 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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The 5-year overall survival rate for oral squamous cell carcinoma (OSCC) patients is approximately 80% for patients without lymph node metastasis and 45% for patients with lymph node metastasis. Thus, the understanding of underlying mechanisms of lymphatic metastasis may aid to improve the survival rate of OSCC patients. Two independent oral squamous cell carcinoma cell (OSCC) sublines were derived from the parental OEC-M1 cells by in vivo selection. These sublines demonstrated stronger capabilities for lymphangiogenesis and lymph node metastasis [Yen, et al. Oncotarget, 2015, 6, 41837]. We found that OSCC cell-derived WNT5B and laminin-332 enriched extracellular vesicles promoted in vitro and in vivo lymphangiogenesis and contributed to lymph node metastasis of OSCC cells [Wang et al. Oncogene, 2017, 36, 1503; Wang et al. Int J Cancer, 2019]. However, it is still unclear how OSCC cells established or educated the metastatic niche of lymph nodes and lead to lymph node metastasis of OSCC cells. To address this, we first focus on lymphatic vessel dynamics and immune microenvironment using the histo-cytometry, an analytical microscopy method, for visualizing and quantifying phenotypically complex cell populations directly in tissue sections. This technology is based on multiplexed antibody staining, tiled high-resolution confocal microscopy, voxel gating, volumetric cell rendering, and quantitative analysis [Gerner et al. Immunity, 2012, 37, 364]. Briefly, a cryosection will be stained by immunofluorescence (IF) by specific antibodies for lymphatic endothelial cells and dendrite cells. Whole tissue scans will be acquired using Leica confocal microscope. Each scan will be analyzed using image analysis software Imaris. Secondly, the parental (OEC-M1) and subline OSCC cells (LN1-1) will be orthotopically injection into immune-deficient mice. Mice will be sacrificed on weeks 1, 2 and 6 and tumors and lymph nodes will be further processed (see below). The tissues will be stained with IF and images will be analyzed using Imaris. Data will be processed using FlowJo software. Thirdly, the RNA will be extracted from FFPE lymph nodes and conduced the nCounter Mouse Myeloid Innate Immunity Panel, which are designed to encompass all aspects of the myeloid innate immune response for use in basic and translational areas, and RNA-seq to re-build the innate immune environment and gene expression profiling in lymph nodes. |
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| 13. 研究題目: 醫療影像對位系統之建立:機器學習法應用於乳癌影像之輔助 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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電腦斷層和磁振造影是乳癌術前評估的重要參考指標，磁振造影對於軟組織有較好的對比度，可使醫師對於癌症分期更有把握，而電腦斷層則是提供了良好的解剖結構空間關係。臨床開刀手術時，希望可以能彙整兩者的影像訊息，以提供準確的解剖位置、與癌細胞的定位，因此自動化的影像對位技術有發展的必要性。受限於儀器的設計，我們只能得到不同姿勢掃描的影像（電腦斷層為仰臥，磁振造影為俯臥），乳房的腫瘤因此產生極大的形變和位移，故此如何將形變較大的腫瘤做影像對位，需要積極尋找解決方法。相較於傳統使用疊代法尋找最佳對位轉換參數，近來機器學習的方法應用於影像對位的技術日漸成熟。其主要有兩種方法：（1）用卷積神經網路（CNN）計算最佳化的轉換參數，利用多層的神經網路訓練出可以使轉換後影像誤差最小的最佳參數，（2）用生成對抗網路（GAN）進行影像的風格轉換，利用生成模型生成擬真的影像，同時訓練判別模型判定影像真偽，遞迴的訓練讓網路模型學習出最佳判別模型和最佳擬真影像，即可產生與磁振造影結構位置最相似的電腦斷層影像。因為有些腫瘤區域只能在磁振造影上有較清晰的呈現，此結合電腦斷層和磁振造影訊息的影像可協助外科醫生在進行腫瘤切除手術時，能更有信心的依據電腦斷層影像進行腫瘤區域的定位。 |
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| 14. 研究題目: 基於光動力療法發展之治療性癌症疫苗 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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藉由結合光敏劑和適當的雷射光波長產生單態氧來損傷腫瘤細胞，光動力療法(Photodynamic therapy, PDT)被認為是具有潛力的癌症治療方法。相關的研究顯示PDT的功效在很大程度上依賴於它所誘發的免疫原性(immunogenicity)。因此，我們計畫將PDT應用在培養的腫瘤細胞上來製備癌症疫苗[1]，使其成為有希望的治療癌症途徑，譬如使用全細胞 [2]和使用處理後培養時的上清液[3]等作為疫苗皆已有相關文獻。 而進一步的研究表示，在經過PDT處理後的癌細胞其表面顯現大量熱休克蛋白70（HSP70)，並釋放HSP70和免疫抗原[4]。因此，我們構想使用足夠大數量的、在表面攜帶大量癌細胞抗原與熱休克蛋白70的細胞外囊泡，來做為更具療效的癌症疫苗的研究方法。 研究現況：(實驗主要於陳賜原教授所有的中研院原分所內實驗室執行) 目前研究利用PDT促使癌細胞進入凋亡狀態，再使用不同的光敏藥劑(Verteporfin or Ce6)靶向癌細胞不同的胞器，藉此產生較多的HSP70和損傷相關分子模式 (damage-associated molecular pattern, DAMP)。實驗也結合了過濾擠壓法來產生更多DAMP的奈米囊泡當作癌症疫苗，並用此疫苗刺激巨噬細胞以產生較高的一氧化氮表現為目標。而除了PDT的氧化應激外，實驗也將嘗試外加入H2O2應激和使用低溫氣壓式電漿（CAP）流應激，期望所產生的不同癌細胞抗原能成為具有潛力的疫苗。在刺激較佳的疫苗組別並經共培養確定毒殺效果後，則可進一步執行動物實驗以驗證其使腫瘤萎縮並治療癌症的效果。 |
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| 15. 研究題目: 早期診斷腎臟疾病分子探針之有機合成與應用 | |
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國家衛生研究院
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腎臟疾病以IgA腎病變(IgA Nephropathy)為最好發之原發性腎絲球腎炎(glomerulonephritis)，在台灣IgA腎病變佔所有腎絲球腎炎26%並好發於年輕成人。高達50%病人將惡化成尿毒症而需接受終生洗腎或換腎治療，對國民健康、健保支付與國家經濟發展之影響甚鉅。 此研究將以化學合成方式引入醣分子與胜肽片段或脂質主幹，以模擬可能之錯誤位置造成之疾病原因，並藉以發展出可能之診斷探針。此工作主要聚焦在以有機合成為主幹佔約70% ，而生化酵素分析約占30% ，碩士生將學會有機合成的技巧與高效液相層析等技術，畢業後可從事對製程極為苛刻要求之產業等相關工作。 |
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| 16. 研究題目: BNCT病人的診療—從基因到醫學影像技術 | |
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國家衛生研究院
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國立清華大學與台北榮總所共同建立的硼中子捕獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)是本校具有歷史性與時代性的特色及重點研究項目，目前已經運用在頭頸癌病人的臨床試驗及腦瘤病人的緊急醫療，為原子能的和平應用奠定下深厚的基礎。實務上的BNCT療法需要動員的人力物力甚鉅，因此對於病人能否適合此種療法需要有更精準的診斷評估，本研究將結合三位老師的研究專長，從治療前的基因體檢查(江士昇老師)、正子/磁振影像的診斷(許靖涵老師)、治療後的生物化學檢測(陳仁焜老師)等不同方法，建立新世代的評估策略，來促進BNCT的臨床應用更為趨近精準醫療(precision medicine)的境界。 |
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| 17. 研究題目: 積體式全高分子聚苯胺色態電導二重瞬間變化性質子射束感應生醫矽膠之研發及其在質子醫療相關生物電子偵檢定位與輻射生物資訊探測之應用 | |
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國家衛生研究院
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計畫摘要: 本計畫之目標為研發全高分子聚苯胺奈米纖維積體式色態電導二重瞬間變化性質子射束感應生醫矽膠及開發其在質子醫療相關生物電子相容性放射劑量偵檢定位與輻射生物資訊探測之應用。 質子治療 質子射束在治療腫瘤與癌症的臨床應用中備受重視，其最大的優勢在於獨特的Bragg peak放射物理特性，使質子在通過人體正常組織時以較低的阻止本領 (Stopping Power) 傳遞，當到達腫瘤深度時才會釋放出全部能量，因此質子射程後端的正常組織得到幾乎為零的劑量。透過選擇適合的質子束能量，根據目標體積深度和範圍調整Bragg peak值，腫瘤後方正常組織幾乎不會得到任何劑量，藉由這種物理特性改善了不少在治療上的風險，這種醫療技術如今也備受期待，故此，發展能偵測質子真實的停下深度之技術也是近幾年來技術發展的重點。 聚苯胺（Polyaniline , PANI） 聚苯胺是一種高穩定性導電高分子，可以使用電化學聚合法及氧化聚合法合成。2000年諾貝爾化學獎得主之一的 MacDiarmid 發現聚苯胺在不同 pH 酸鹼條件下會產生達到10個數量級差異的導電率變化，於是將這種作用稱為聚苯胺質子酸摻雜。在質子酸摻雜反應後，聚苯胺會由絕緣體轉為電導體，外觀也會由藍色變成綠色，當環境中的pH值升高成鹼性時，聚苯胺可以回復到絕緣狀態，這種特性使聚苯胺能用來開發如氣體感測器、化學感測器、生醫感測器等各種感測技術。在眾多以聚苯胺接觸質子會改變導電特性的原理製作感測器的研究中，主要都以在會含有能解離成正負離子的電解質型質子酸的介質中進行，除了稀少幾篇研究報告曾簡短描述在純粹以經質子射束處理的聚苯胺為樣品進行材料特性測試後所獲取的基本測試資料外，一直以來都沒有以PANI為質子射束感測器的研究。另外，在有關奈米纖維型態聚苯胺在氣體感測器方面的製作與研究中，也指出相對塊材結構而言，當使用具有一維奈米結構的聚苯胺奈米纖維堆積製作感測器時，會有較大的表面積和孔隙度，有助於提高感測靈敏度，增加聚苯胺感測器的動態感測範圍。
圖一. 聚苯胺之可逆性質子酸摻雜 聚二甲基矽氧烷（PDMS） PDMS是一種高分子有機矽化物，其具有低成本、易於塑形製造、光學透明性諸多優點，PDMS也具有相當程度之生物相容性，除了應用為一種整形手術填充材料外，哈佛大學的Whitesides 實驗室也發展出以PDMS為基材製作各種具生醫晶片應用性的軟微影技術 (Soft Lithography)。如下圖所示之由 Whitesides 實驗室所製作出其中一種能結合簡易小型磁場作用將細胞分類並收集的PDMS元件裝置。
圖二. PDMS分子結構
圖三.，結合小型磁場作用將細胞分類並收集的PDMS生醫過濾裝置 [20]。
全高分子 PANI-PDMS 複合物質子束感應器開發 基於以上所述之 PANI 及 PDMS 相關特性，在把這兩種高分子材料結合後，可利用 PANI 奈米纖維合成技術及軟微影技術開發可在質子治療中應用的全高分子 PANI-PDMS 複合物質子束感應器，再利用軟微影技術 (Soft Lithography) 也能進一步製作出各種生醫元件供其他如模擬放射治療之體外實體樣品實驗建立質子治療之輻射生物效應相關之生物資訊資料庫，再擴大以導電高分子及生醫矽膠的特性整合後也有助於發展相關有機電子科技、軟性電子科技、穿戴電子科技，再擴充與質子醫療結合發展相關之穿戴式質子感應醫療電子系統及人工智慧質子醫療控制系統。 |
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