110學年度 研究計畫提案
| 1. 研究題目:發展具抗菌能力的表面二氧化鈦被覆層研究 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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二氧化鈦是光催化觸媒中最常見的材料之一，當紫外光照射到二氧化鈦，會產生電子電洞對，電洞會與水分子或氧氣分子反應產生氫氧自由基 (OH radical)和超氧陰離子 (O2- Superoxide)，氫氧自由基與超氧陰離子具有強烈氧化性，可以分解環境中有害物質，或是消滅對人體有害的細菌、病毒等。近年來二氧化鈦光觸媒也應用於金屬材料防蝕的技術，利用紫外光照射在二氧化鈦會激發出光電子的原理，將二氧化鈦被覆於金屬材料表面達到非犧牲陽極的陰極保護效果，開啟了陰極防蝕的新視野。將二氧化鈦被覆在金屬基材上並結合紫外光源照射，可以產生電子，降低腐蝕電位、減緩腐蝕速率，此技術中二氧化鈦本身不會因為紫外光照射與否而消失，可以重複、多次使用，達到「非犧牲陽極」的陰極保護效果，也不須使用額外電源裝置，即便沒有紫外光，二氧化鈦本身也能展現抑制性被覆的效果，阻絕基材接觸氧化性環境，可提升材料使用壽命，減少成本。以玻璃窗戶為例，如有一層二氧化鈦被覆層，可以透過戶外紫外光的存在，讓窗戶表面不僅抗菌、除汙又能自潔。本研究希望透過二氧化鈦被覆層技術的探討，針對不同基材(如玻璃與金屬)，表面進行二氧化鈦被覆，進行防蝕性與抗菌性的研究。 |
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| 2. 研究題目:使用光聲-電生理系統了解抗癲癇藥物於治療癲癇時之神經血管反應 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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揭露大腦如何運作到目前為止仍然是一個巨大的挑戰，但值得我們一切的努力：它不僅將揭示科學的奧秘，而且也為本計畫所感興趣的的癲癇等腦疾病的認識和治療提供了關鍵一步。實際上，癲癇在美國的影響很大，癲癇的總費用約為125億美元。癲癇包括40多種影響全球4000萬人的臨床綜合症。本計劃的研究將提供一個獨特的機會來了解大腦在癲癇發作期間的運作情況，尤其是在癲癇發作時可能的干預療法。本計劃所設計的多模式成像技術：皮層腦電圖（ECoG） - 功能光學成像平台可用於監測4-氨基吡啶（4-AP）誘導的小鼠癲癇模型中癲癇發作期間的神經血管功能。本計劃預計將開發兩種類型的光學成像系統，一種是激光散斑對比成像（LSCI）系統，另一種是暗場功能性光聲造影顯微術（fPAM）。 激光散斑對比成像系統是一種可以立即顯示微循環中組織血液灌注的方法，它提供了一個更大的感興趣區域（ROI）成像區域，在時域中具有精細分辨率，但成像深度僅限於700μm。相比之下，暗場功能性光聲造影顯微術可以提供高達4公分的更好的成像信息於深度上，因為光聲系統在單一模態下獨特地結合了光學成像的高對比度優勢和超聲成像的高分辨率優勢。除了高分辨率結構信息，我們所提出的fPAM還能夠評估腦血流動力學功能（腦血容量（CBV）和血紅蛋白氧飽和度（SO2））。從癲癇小鼠模型中的ECoG記錄評估神經活動（體感誘發電位（SSEP），半球間相干性和α-δ比（ADR））。此外，結合光聲（PA）對比載藥納米液滴和低頻刺激系統，這個多模態成像平台可以用於實時監測他們的神經血管功能，血腦屏障（BBB）的完整性和擬議的干預療法的安全性/效果。我們假設，在癲癇發作期間，所提出的電生理（ECoG） - 功能性光學成像平台可同時觀察神經血管動力學。多模式成像平台與開發的4-AP癲癇發作模型將使我們能夠展示成像設置的能力，專門用於癲癇發作的連續三維可視化。該發現將成為增強癲癇發作治療的重要環節。 |
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| 3. 研究題目:解除免疫抑制機制設計的癌症免疫治療 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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雖然目前FDA 核准的釋放免疫抑制試劑是以anti-CTLA4 及anti-PD1/PDL1 單株抗體為主，但許多的研究（尤其是個人化精準醫療）已指出我們應該對不同的病人施予不同的釋放免疫抑制試劑， 而如何決定何種的試劑最適當則取決於各種不同的腫瘤微環境，與免疫相關的腫瘤微環境至少可以分成三類，分別是T cell-inflamed, immune excluded, 及immune desert 三類腫瘤微環境。腫瘤微環境第一類的就是現在對ICB 有反應的族群，結合anti-CTLA4 or/and anti-PD1/PDL1 治療通常會有不錯的成效，若是第三類則需要想辦法增加T 細胞的浸潤，如改造的IL-2 或IL-12 細胞激素以降低激素副作用並能活化T 細胞。而造成第二類腫瘤微環境的主因可能是腫瘤相關纖維細胞(cancerassociated fibroblast)阻隔了T 細胞接近癌細胞，導致免疫反應不會發生，如果是此類腫瘤微環境的腫瘤，除了增加免疫T 細胞的數量外，還必需去除CAF 所造成的屏障，例如應用TGFb 抑制劑。因此在判斷要採取何種最適得的釋放免疫抑制試劑，須先能判讀腫瘤的微環境，目前判讀腫瘤微環境最直接的方法是檢體染色，但檢體量常會不足或取得不易，因此目前的研究主流是應用血液樣品進行分析，又稱liquid biopsy。本研究團隊在過去的經歷主要是腫瘤微環境的探討與其在腫瘤治療上的應用，過去的研究已發現可根據腫瘤微環境的相關特色進行個別化的腫瘤輔助治療，經由不同的調控方式會影響不同腫瘤治療方式的成效。而且最近的研究發現應用分析血液中免疫細胞的分子，可以精確預測腫瘤微環境中免疫細胞的分佈，為提供結合免疫治療的預測因子。在此一計畫中，將進一步結合分析血液中ctDNA 的技術，建立經治療後的癌細胞新生抗原釋放量(neoantigen load)，周邊血免疫細胞成分分布圖，與腫瘤微環境間的相互關係，進一步發展能成為個人化精準醫療的指標。 |
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| 4. 研究題目:奈微米流體系統於循環腫瘤細胞的快速診斷、分析與藥物篩檢 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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儘管近年來生物技術與藥物的相關發展在疾病診斷與治療上日新月異,但癌症的發生與預後仍然高佔人類死亡原因的前幾名。因此能夠早期診斷並且做準確的預後判斷對癌澳症的治療有相當的重要性。最近十年在液態切片活檢的發展上,除了分子等級的檢測外,細胞等級的偵檢也成為相當重要的依據,因為可以提更未完整與有功能意義的數據提升癌症診斷與治療的確效性。血液中循環腫瘤細胞的檢測也在近年成為相當重要的依據之一。但如何快速且精確地在血液樣本眾多的血球細胞中,找到數量僅千萬分之一的循環腫瘤細胞仍然是一個困難且重要的議題。因為數量的稀少,因此這些細胞找到之後的單細胞基因體以及蛋白質體的檢測與分類,以及放大培養成為藥物篩檢的工具,仍然是相當困難但重要的議題。本演講將介紹一個在實驗室過去幾年所發展的奈米感測微流體系統,其利用細胞自組裝特性以及奈米感測材料來針對循環腫瘤細胞(CTCs)做分析,擷取,診斷,以及預後判斷。 這個細胞陣列自組裝系統 （Self Assembled Cell Array, or SACA, chip）可以在五分鐘內將血液中所有細胞自組裝成為一個單一的高密度細胞層(106 cells/cm2)用來做稀少細胞的搜尋,計數,分類,擷取,染色,以及其基因體或蛋白質體的單細胞檢測。 目前此系統在過去五年內已完成超過500例的臨床病人檢體實驗, 對於大腸直腸癌第三與四期的病人,其兩年內癌症復發的預後判斷的準確率可以達到五成以上,預測成功與失敗的比值比可以超過10以上,有相當不錯的預後判斷能力。此系統未來將搭配奈米檢測用於單細胞的基因體與蛋白質體分析,以提供醫生癌症化療或免疫治療的用藥依據。 以此系統所篩檢出的循環腫瘤細胞在數量擴張後,可以應用於組合性藥物的篩檢, 以供精準醫療使用。 |
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| 5. 研究題目:酵母菌型黴菌致病機制探討 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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黴菌不但造成局部性的表皮感染，還會在免疫系統功能不足的病患身上引起散播性的全身感染，甚至導致死亡。目前抗黴菌藥物種類雖已較二、三十年前大幅增加，但仍是不足，而且使用後副作用大。更令人擔憂的是，抗藥性的致病菌隨著大量使用藥物而增加。再者，黴菌感染的問題不但增加病人住院天數，也造成社會與醫療成本的負擔。因此，如何防治黴菌感染已是一個刻不容緩的課題。我們以分子流行病學方法偵測台灣黴菌抗藥性監測計畫(TSARY, Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance of Yeasts)六期所收集的酵母菌型病原菌的與分析，發現最常造成感染的有白色念珠菌(Candida albicans) 、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、光滑念珠菌(Candida glabrata)及近平滑念珠菌 (Candida parapsilosis)。我們也偵測到熱帶念珠菌繼白色念珠菌後，是第二常造成菌血症的病原菌。特定基因型對氟康唑(fluconazole)有抗藥性的熱帶念珠菌在台灣各地造成感染。此基因型的熱帶念珠菌也存在環境中。本研究團隊將專注在分析台灣熱帶念珠菌的分子演化及抗藥機制。希望能提供資訊協助管控酵母菌型黴菌所引起的感染。 |
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| 6. 研究題目:發展可造成大量癌細胞新生抗原釋出與活化免疫反應的中空奈米顆粒免疫治療系統 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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本研究主要發展標靶型免疫/磁熱複合療法之奈米癌症治療系統，經由奈米複合技術建構可造成大量癌細胞新生抗原釋出與活化免疫反應的中空奈米顆粒免疫治療系統。我們研究合作團隊近年來已發展多種功能性抗癌藥物傳輸系統，這些奈米傳輸系統具依外界環境pH、溫度和磁場變化之應答性，可調控奈米顆粒對藥物的釋放，並結合靶向配體和影像對比針對病灶處進行靶向藥物傳遞和影像追蹤。除此之外，合作團隊也從事癌症免疫治療多年，累積不同免疫治療策略的經驗，研究成果已獲發表。本計畫所需之生醫高分子基礎材料PEG與PLGA皆為FDA認證，並利用vinyldithioether linkage相結合，衍伸出材料PEG-VDT-PLGA。所提出載體為可裝載T細胞佐劑與免疫強化試劑IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) 抑制劑 1-methyl-tryptophan (1-MT) 之高分子/氧化鐵奈米粒子複合液胞，可利用磁熱治療造成癌細胞新生抗原的釋放與活化抗原呈現細胞，並分別續以(1)T細胞佐劑吸引與加強活化T細胞；(2)以1-MT扮演IDO抑制劑阻斷癌細胞與樹突細胞中之IDO酵素活性，大幅降低其抑制T細胞能力。 本計畫欲達成之目標為結合奈米粒子技術以串聯上述兩種誘發免疫機制: (1)藉由載藥高分子液胞破壞癌細胞釋放腫瘤抗原並搭配免疫佐劑吸引大量Teff細胞進入腫瘤內進行活化並減緩免疫副作用，同時加強免疫T細胞進行癌症免疫治療；(2)提升抗原於腫瘤內的局部聚集性，並藉由IDO抑制劑大幅降低源於癌細胞與樹突細胞之T細胞抑制作用，達成協同增效作用發揮更強的合併免疫治療效果。 |
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| 7. 研究題目:利用動物分子影像工具與奈米醫學技術探討移植脂肪間葉幹細胞、幹細胞外泌體治療慢性肺病的潛力 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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Keyword: Adipose tissue-derived stem cells, Chronic lung diseases 慢性肺病例如慢性阻塞型肺病、肺纖維化、氣喘等是重要疾病。利用自體間葉幹細胞改善或治療慢性肺病病症是值得重視的領域。這些疾病雖然各有不同機轉，間葉幹細胞兩大功能包括促進細胞組織再生與發炎抑制、免疫調節，都有可以改善慢性肺病的依據。分子影像與奈米科技可以應用在追蹤移植後細胞，監控動物發炎或纖維化狀況，可以幫助推動幹細胞治療早日邁向臨床應用。脂肪間葉幹細胞是最豐富的成人自體間葉幹細胞來源，相關研究已經非常多。本研究主題的切入點，將是利用小鼠慢性肺病模式探討幹細胞最佳移植途徑，探討移植後幹細胞的存活與分化情形與是否達成肺功能改善?是否脂肪幹細胞移植前先利用特定基因工程或組織工程技術進行改質，移植後有可能達成更好治療效果? 間葉幹細胞外泌體的治療潛力也是我們很有興趣的研究主題。理論上外泌體治療將不需要進行複雜的自體幹細胞收集、放大、純化與移植的程序，將有更佳的開發應用機會。幹細胞外泌體保護功能尤其抑制細胞凋亡功能在許多細胞模式或動物模式研究中都已經被證實。目前一些探討保護機制的論文也成功辨識外泌體的有效成份。本研究主題的切入點在於探討是否幹細胞外泌體中某單一成分就已經具備可以開發成為治療慢性肺病的蛋白質藥物潛力，或是必須是類似雞尾酒療法的混合物組合才具有保護機制。我們想要定量幹細胞外泌體中有效保護成份或是成份組合，藉以評估未來實際應用的潛力。 碩士學生的題目，將在以上兩大方向擇一，提出子問題，再設計與進行實驗來回答子問題。 |
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| 8. 研究題目: 發展精準硼中子捕獲治療診斷平台—從基因醫學到影像醫學 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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硼中子捕獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)是具有特色性、歷史性與突破性的重點研究項目，目前已經運用在頭頸癌病人的臨床試驗及腦瘤病人的緊急醫療，為原子能的和平用途奠定深厚的基礎。由於BNCT療法需要運用的人力、金錢、物力甚鉅，因此對於腦瘤病人能否適用於此種療法有需要更精準的診斷評估技術平台，本研究團隊將結合兩個機構與三位師資的研究專長，結合在治療前的基因體檢驗(江士昇老師)、治療前/後的正子/磁振影像的診斷(許靖涵老師)、與治療過程中病人的生物化學指標(陳仁焜老師)，建構更趨向精準癌症醫療的醫療決策系統，以推動BNCT在國內成為腦瘤及頭頸癌的正規臨床療法。 |
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| 9. 研究題目:開發新穎智慧捕蚊系統用以監控與追蹤登革熱病媒蚊密度 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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近年登革熱 (Dengue fever)、茲卡病毒 (Zika virus infection) 等疾病猖獗，其傳染媒介來自於埃及斑蚊 (Aedes aegypti) 及白線斑蚊 (Aedes albopictus)等伊蚊屬(Aedes)，若是能提早捉捕活體送往實驗室採集其血液樣本透過基因比對判斷是否具有傳染病甚至是新興的疾病，可事先對該區域進行防疫等工作，意義重大。然而現今市面上的捕蚊器大多是以滅蚊為主要目標，且不分種類均捕捉至同一容器中或直接撲殺，並不具有捕捉活體及分類之功能。本研究發展之智慧捕蚊器特徵包括: 一種可辨識蚊種的智慧化電腦視覺系統，及一種含有負壓抽氣單向閥及抽風裝置之捕捉機構與一種含有旋轉式之捕捉機構，可用來捕捉不同蚊種的活體。捕蚊器周邊並包含偵測二氧化碳濃度及溫濕度之元件，可即時記錄捕捉瞬間之周邊參數。捕蚊器所捕捉的蚊子可送至後端研究室進行血液及病原體分析，如此便可預先警示該地區是否具有潛在新興疾病危險，地區防疫單位可以及早進行宣導及重點投藥之工作。透過專利加值與技術推廣，期待可以將研發早期之個案快速商化推展到廠商承接後進行商品化量產。 |
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| 10. 研究題目: 以智能運算與醫電科技為基礎之重症照護平台 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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典型的機器學習和深度學習模型，仰賴大量的具標記資料來進行訓練，然而並非所有的議題都有充足的訓練資料可供使用，尤其是創新性的人工智慧應用領域，往往缺乏 現成的資料，甚至面臨資料不易蒐集、難以人工標記等問題，這種現象稱之為低資源(low resource)或有限資源(limited resource)。 如何運用有限的資料進行機器學習和深度學習，成為關鍵和核心技術開發上的一大 挑戰。就資源不足或有限資源之議題，本核心平台為建立智慧運算與外部知識的整合，以補充標記資料所不足的資訊；透過主動式學習、啟發式學習等機制進行創新，依據應用或資料的特性，突破資源不足的限制。 規劃自智能疾病預測、智能影像篩檢、智能輔助診療等方向為主要研究範圍，以全方位的智能運算平台為基礎，透過跨領域之研究，將此平台落地在疾病在預防（prevention）及預後（prognosis）階段之因應策略。建構良好的智慧運算系統平台，透過生醫科技的輔佐，能讓有限的資源發揮最大效益，是台灣未來脫穎而出的機會。 |
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| 11. 研究題目腫瘤:利用組織切片細胞標誌技術、螢光條形碼標誌單分子檢測技術和轉錄體分析方法重建腫瘤淋巴轉移之微環境 (Reconstruction of metastatic niche in lymph nodes by Histo-cytometry, Nanostring analysis and RNA-seq analysis) |
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清華大學
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國家衛生研究院
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淋巴轉移 (lymph node metatsasis)會降低鱗狀細胞口腔癌 (Oral squamous cell carcinoma)病人五年存活率，由80%降為45%。所以，深入了解淋巴轉移的機制有助於提昇鱗狀細胞口腔癌病人的存活率。我們實驗室利用人類鱗狀細胞口腔癌細胞株OEC-M1進行體內淋巴轉移篩選，建立兩株具有高度淋巴管新生(lymphangiogenesis)和淋巴轉移能力的細胞株 (Yen, et al. Oncotarget, 2015, 6, 41837)。其中，我們發現鱗狀細胞口腔癌細胞株分泌的WNT5B蛋白及富含有層黏連蛋白-332 (laminin-332)之胞外泌體 (extracellular vescicles)在細胞及動物實驗中都被証實有助於淋巴管新生和淋巴轉移 (Wang et al. Oncogene, 2017, 36, 1503; Wang et al. Int J Cancer, 2019)。然而，對於鱗狀細胞口腔癌細胞如何在淋巴結內建立或教育腫瘤微環境，並導致鱗狀細胞口腔癌淋巴轉移仍未清楚。 為了研究此一機制，我們首先利用組織切片細胞標誌(histo-cytometry)技術來分析淋巴管動態和免疫微環境。組織切片細胞標誌技術是一種顯微鏡分析的方法，可以直接由組織切片視覺化和定量複雜的細胞組成表徵。這個技術是由多抗體染色、高解析度共軛焦顯微鏡拼接成像技術、素像閘控、細胞體積轉換和定量分析所組成 (Gerner et al. Immunity, 2012, 37, 364)。簡言之，把淋巴轉移細胞株(OEC-M1)和其母細胞株(LN1-)原位植入免疫缺陷鼠中。分別在一、二、六週給予人道犧牲，並取其腫瘤和淋巴結進行實驗。先用專一性抗體螢光染色標定淋巴內皮細胞和棘狀細胞的冷凍切片。再利用萊卡共軛焦顯微鏡進行全景掃描，並利用影像分析軟體Imaris分析每一層圖像。組織在螢光染色和影像分析後，其產生的結果會再經由FlowJo軟體進一步分析。最後，從福馬林固定石蠟包埋的淋巴結組織切片中萃取核糖核酸，並利用螢光條形碼標誌單分子檢測技術中的nCounter 老鼠骨髓性非特異性免疫 (myeloid innate immunity panel)系統平台進行分析。此一設計可應用於基礎和轉譯領域，可一次擁有全方位骨髓性非特異性免疫反應資訊，加上轉錄體分析(transcription profiling)可重建淋巴結非特異性免疫微環境和基因表達圖譜 (如下圖)。  |
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| 12. 研究題目: 利用影像系統、奈米複合載體與MWA高通量蛋白質體分析系統開發抗藥性攝護腺癌精準療法 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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攝護腺癌是老年男性最常罹患的癌症，將是邁入高齡化社會我國健保體系未來重要的挑戰議題。攝護腺癌雖然可用荷爾蒙療法，透過抑制雄激素來抑制轉移後的腫瘤生長，但多數病患1-2年內會產生復發有抗性的腫瘤。Enzalutamide或abiraterone等化療雖有效，但是癌細胞在3-6個月的治療後會產生抗性，之後便無有效療法。我們實驗室專長為高通量蛋白質表現分析平台Micro-Western Array以及攝護腺癌的細胞、動物模式與病患檢體分析。我們期待與陳仁焜老師的影像分析合作，在接種人類攝護腺癌細胞之正位小鼠攝護腺腫瘤模式之中，判別腫瘤周遭微環境以及腫瘤本身 hypoxia程度以及變異程度，並與黃郁棻老師合作利用多功能性奈米複合載體，搭載目前二代雄激素抑制劑藥物、天然物(如本實驗室專長的蜂膠主成分CAPE相關衍生物，可抑制雄激素受體)或其它新穎藥物進行精準標的治療。之後利用我們的Micro-Western Array進行治療前後腫瘤本身與周遭組織的signaling network與protein profile之分析，釐清其療效之分子機制與作用影響，並利用我們與高醫合作團隊的病患檢體驗證，以便發展攝護腺癌之精準新穎療法。 |
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| 13. 研究題目:開發粒線體標靶奈米藥物於腫瘤治療之應用 | |
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國家衛生研究院
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癌細胞的生化代謝異常是癌症的重要特徵之一。由於癌細胞的生長速度大於正常細胞，粒線體又是細胞內處理能量的主要胞器，因此藉由破壞癌細胞的粒線體功能，阻斷其能量供應系統，有機會減緩癌症進展進而消滅癌細胞，作為一新興的抗癌治療方向。目前與粒線體有關的治療方式，包括老藥新用的metformin，以及粒線體毒性(mitochondriotoxic)藥物如維生物E類似物等，雖成果豐碩，但多仍處於研究或第一、二期臨床試驗階段，未來還有很大的發展空間。另一方面，以粒線體為標地的抗癌治療，亦涉及如何將藥物有效率的傳遞至正確位置。目前常見的粒線體靶向分子，包括脂溶性陽離子分子如triphenylphosphonium、粒線體定位信號肽(mitochondria targeting signal peptides)或穿透肽(mitochondria penetrating peptides)，以及囊泡載體如dequalinium (DQAsomes)等。前述分子雖各有其自身的特點，但也存在著細胞毒性較高、溶解度和透膜能力較差、轉運效果不佳等問題，限制了粒線體治療的發展與運用。本研究旨在開發正電兩親性的碳量子點囊泡，應用於粒線體的靶向傳輸。企圖利用簡易且易於大規模製備的綠色合成法，製備出尺寸可控的螢光碳量子點囊泡，作為一新穎性粒線體靶向載體，以有效提升現有分子的水溶性、生物相容性、膜通透能力，及對負載藥物特別是極性大分子的轉運效率。後續也將透過與國衛院癌研所李岳倫研究員的共同合作，將開發載體攜載活性藥物分子，有效應用於粒線體標地的疾病治療，希冀能為癌症治療開發一條有前景的新路。 |
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| 14. 研究題目: 聚類黃酮奈米粒子於敗血症治療應用 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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敗血症多為細菌感染所延伸之系統性發炎、異常凝血和出血的疾病，死亡率高達30%以上。除了及時給予適當的抗生素治療外，目前臨床處置方式包括：針對組織缺氧的患者給予晶體狀輸液治療，以改善敗血症引起的組織灌流不足；針對輸液治療無效患者，給予血管加壓劑，以維持平均動脈壓。雖然給予抗生素與各器官系統積極的支持療法，有機會改善病患死亡率，但目前並沒有藥物能有效治療敗血症，關於敗血症的治療方法與藥物研發，仍舊刻不容緩。雖然使用抗生素有機會殺死細菌，但細菌產生的毒素，如LPS、peptidoglygan和lipoteichoic acid等，無法被抗生素清除，需仰賴患者自體代謝或透過洗腎等支持性療法進行清除。許多奈米材料如銀、氧化銅和氧化鋅等，雖具有廣譜抗菌活性，但在複雜生理環境如血液中，抗菌效果會大幅衰減。另一方面，這些抗菌製劑，皆不具有緩解發炎或抗凝血等活性，無法針對敗血症這個極為複雜的疾病，提供有效治療的協同性作用。類黃酮分子是一種多酚類的天然物，具有抗氧化、抗發炎、抗菌及抗凝血等生物活性，在保建與治療應用上的多功能特性近年來備受關注。本計劃擬開發簡易快速的一步法製程，製備聚類黃酮奈米粒子應用於敗血症治療。期望開發奈米粒子的多聚體結構，能有效改善現有分子水溶性不佳的問題，藉以提升類黃酮的生物相容性，並在抗菌、抗發炎、抗凝血等作用協同下，有效治療敗血症。後續也將透過與國衛院生醫工程與奈米醫學研究所林淑宜研究員的共同合作，並建立完整老鼠動物模式來評估聚類黃酮奈米粒子材料於敗血症的治療效果，整合出一套更完善敗血症之多功能標的治療平臺。 |
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| 15. 研究題目: 淋巴癌基因巨量分析探究舊藥新用於增進抗藥性淋巴癌之療效 | |
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全球淋巴癌發生有持續上升情形，致病主因為免疫功能失調和環境因素。已有流行病學研究顯示持久性有機污染物(POP)暴露與血液腫瘤疾病有關，尤其是非何杰金氏淋巴癌類型中的瀰漫型大B細胞淋巴癌(DLBCL)。芳香烴受體(AhR)為配體依賴性轉錄因子，POP能與AhR結合，當AhR表現失調時會抑制免疫細胞增殖和功能來削弱對於腫瘤細胞之防禦能力；腫瘤細胞亦藉由AhR訊息傳遞途徑逃脫免疫細胞識別，進而促使腫瘤細胞生長、侵襲和轉移。此研究將利用基因體資料巨量分析影響AhR基因轉譯與淋巴癌進程發展相關之基因傳導路徑及標靶基因，以及探究對應標靶基因之相關藥物對於增進抗藥性淋巴癌之療效。 |
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| 16. 研究題目:開發淋巴癌多重標靶微小RNA腫瘤細胞晶片應用於診斷治療及預後 | |
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全球淋巴癌發生有持續上升情形，微小核糖核酸(microRNA)能調控細胞基因表現，其調控失調時與促使癌化進程有關。近年來研究顯示miRNA可作為臨床癌症診斷風險分組、藥物敏感性篩選和預後追蹤的指標。芳香烴受體(AhR)為配體依賴性轉錄因子，當AhR表現失調時會抑制免疫細胞增殖和功能來削弱對於腫瘤細胞之防禦能力；腫瘤細胞亦藉由AhR訊息傳遞途徑逃脫免疫細胞識別，進而促使腫瘤細胞生長、侵襲和轉移。本研究預期將依此調控AhR表現相關miRNA之新穎概念開發高通量腫瘤細胞晶片平台，直接偵測活細胞中目標miRNA，應用於芳香烴受體類化合物在免疫細胞共同作用下對於腫瘤細胞生長之毒性偵測，以及在臨床癌症藥物敏感性及預後評估。 |
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| 17. 研究題目: 開發評估上皮組織屏障功能的高產率微系統 並將其應用於腸道/呼吸道相關研究 | |
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上皮組織屏障對於人體抵禦外在侵略扮演重要的角色，舉例而言，腸道上皮粘膜屏障藉由細胞之間形成的緊密鍵結來避免腸道內的細菌進入腹腔造成感染；血腦屏障藉由微血管內皮細胞組織的緊密結構與基底膜來進行選擇性的物質傳遞以及保護腦部不受病菌感染。近年來在微系統中建構微小化器官(organs-on-chip)的研究日漸受到重視，目前雖已有多個團隊可在晶片上建立數種器官模型，但能夠量測微小化器官上皮組織屏障是否發展完全的系統尚未發展完全，因此本計畫將發展可評估上皮組織屏障功能的高產率微系統，並將其應用於腸道或呼吸道相關研究，藉以評估人體微生物菌相對於上皮組織屏障功能的影響。
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| 18. 研究題目: 共軛有機高分子奈米材料於臨床放射醫學光電微感測科技之應用開發 | |
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利用具有特殊共軛結構之有機高分子材料開發複合奈米材料，並利用其光電轉換特性感測活性氧化物質、光子、質子等目標偵測物變化量之穿戴式與植入式生醫科技與生醫元件。此植入式生物有機光電微感測元件（Implantable Bio-organic Optoelectronic Microdevice）將開發適用於各種主要之臨床醫學影像引導遠距體外放射治療（Image-guided External Beam Radiotherapy），包括質子治療（Proton Therapy）、光動力療法（Photodynamic Therapy）、以及強度調節放射性治療（Intensity Modulated Radiation Therapy）等等，以期成功克服放射治療中原位劑量量化量測（Quantitative In-situ Dosimetry）之難題，得以大幅完善整體療程規劃及治療效率。
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| 19. 研究題目:深度學習應用於乳癌腫瘤的輔助偵測 | |
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國家衛生研究院
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乳癌腫瘤位置的術前評估主要仰賴電腦斷層、乳房攝影以及磁振造影等醫學影像資訊。臨床上，醫師通常結合三種影像的資訊來墟認腫瘤的大小及位置。其中乳房攝影是乳癌早期篩檢的主要方式， 它可以偵測乳房腫瘤丶囊腫或鈣化點等病灶。磁振造影可以對可疑病灶做進一步的檢查，它可以提供軟維組織良好的影像對比，使病灶的三維空間形態更得以確認。但受限於儀器的設計，磁振造影掃描時採取的俯臥姿勢和手術時的仰臥姿勢不同。電腦斷層掃描則可以得到和手術相同姿勢的解剖空間關係影像，但軟組織對比較差。隨著精準醫療的發展，結合乳房攝影和磁振造影的資訊，在電腦斷層上自動偵測腫瘤位置以輔助乳癌手術進行的技術有其發展的重要性。利用發展日趨成熟的深度學習技術進行腫瘤自動偵測，主要有兩種方法： (1) 用全卷積神經網路 (fully CNN) 評估電腦斷層影像中每個體素是為腫瘤的機率，藉以圈選出腫瘤機率最大區域。(2) 用自動編碼器－解碼器 (Autoencoder-decoder) 架構，輸出切割成正常維織與非正常組織區域的影像。由於乳癌腫瘤的位置雞以由單一影像技術的訊息得到，結合三種醫學影像的資訊可以更準確的偵測出腫瘤位置，將腫瘤位置資訊投放在與手術時姿勢相同的電腦斷層影像上，可以作為醫師在進行腫瘤切除手術時的重要參考指標。
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| 20. 研究題目: 電腦輔助系統於乳癌篩檢的應用 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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目前乳癌發生率是全世界女性癌症發生率的第一名，乳房攝影為乳癌早期篩檢的重要工具，若從影像中發現不規則腫塊或鈣化點，則可懷疑有早期乳癌的病灶。乳癌分期從第零期到第四期，越早發現乳癌並做適當的治療其存活率越高。癱患乳癌的風險分成四級，高風險因子包括： 一側曾得過乳癌或有家族病史。乳癌的初步篩檢仰賴乳房攝影，然而乳房攝影乃透過低劑量輻射所得出疊加的影像，以肉眼觀察容易被雜訊、假影或疊加的組織所影響，因此它的診斷敏感度有其極限。硏究統計顯示，乳房攝影檢查的乳癌偽陰性率約有15%，也就是约有15%的乳癌患者無法透過乳房攝影被偵測到。偽陽性則約有7-12%，實際上沒有癱患乳癌卻在乳房攝影上顯示有病灶，則導致了病人的焦慮以及不必要的切片檢查。電腦輔助診斷(CAD)是用來協助醫師解讀醫學影像的系統，從1970年代發展至今，近年來由於結合機器學習的技術使得發展更為蓬勃與迅速。本計畫結合病人乳癌風險因子的資訊以及乳房攝影的影像資訊，利用機器學習演算法建置電腦輔助診斷系統以增加乳癌診斷的準確性，主要有兩種方法： （1）用支持向量機(SVM)分類器將病人分類為有無病灶，再將病灶分類為乳癌病灶或其它病灶（2）用卷積神經網路(CNN)評估病人有無病灶，以及其為乳癌病灶的機率大小。由於藉由觀察乳房攝影影像做乳癌篩檢的診斷其準確性有其極限，利用機器學習為基底的電腦輔助系統，可突破用肉眼觀察影像的極限，並且結合病人風險因子的資訊作為訓練模型的輔助可提高診斷準確性。電腦輔助診斷系統的結果可以作為醫師在乳癌篩檢診斷的重要參考指標。
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| 21. 研究題目: 動物心臟磁共振擴散影像 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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Cardiac diffusion magnetic resonance imaging 主要可被用於觀察心肌纖維的排列，若患者或動物模型因為某些疾病影響心肌組織之排列，例如:缺血性心臟病，可利用diffusion MRI觀察心肌排列的改變情況。與一般大腦的神經纖維diffusion MRI不同的是，cardiac diffusion MRI需要進一步考慮許多因素，例如：在取像過程中，心臟跳動所造成的non-rigid deformation以及位移，心肌較短的T2 relaxation time導致取像參數TE的選擇限制，胸腔的主磁場不均勻情況更甚於大腦等因素。 國衛院生醫工程與奈米研究所郭立威博士已於brain diffusion MRI建立長期且穩定的MRI掃瞄序列，本人則長期對cardiac MRI相關研究領域有興趣，且有相關研究發表。因此，希望能結合郭博士在diffusion MRI方面的專長，配合國家衛生研究院已有的動物MRI專用gradient system，建立animal cardiac diffusion MRI掃瞄序列，初期會先以phantom, ex vivo model為目標。預期將來可以進一步應用於不同的疾病，以觀察in vivo animal model，包含: obesity, cardiac diseases, hypertrophy…等。
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| 22. 研究題目: 建構3D腸道模型 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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Epithelial tissues in the lung, G.I. tract, blood-brain barriers serve as protective barriers which are highly selective for mass trafficking inside-outside the human bodies. Bioengineered mucin-secreting epithelial tissues are useful in vitro model to develop an effective drug delivery system for cancer therapy. Furthermore, bioengineered epithelial tissues could offer new therapeutic opportunities for tissue repair and regeneration. To date, various in vitro epithelial models have been utilized to study anti-cancer drug absorption, penetration, and drug-tissue interactions. A conventional 2D epithelial tissue model is often constructed by seeding epithelial cells alone or in combination with fibroblasts on transwell inserts. Despite its relative simplicity and low cost, utilization of the conventional 2D model is quite restricted due to the poor representation of in vivo tissue functions, microarchitectures, and mechanical dynamics. The development of a 3D bioengineered epithelial tissue model may fill the gap between the over-simplified 2D model and the high-cost animal model. The main goal of this project is to develop a new biocompatible hydrogel-based scaffold system for constructing dynamic 3D hydrogel-based epithelial tissue models. Multiple cell types will be included in the hydrogel scaffolds to recapitulate the structure and functions of real epithelial tissues. Inter-talks between biomaterials and cellular responses will be investigated. These cell-laden constructs will also be featured with a dynamic culture setup (i.e. microfluidic or fermentation devices) to recapitulate the dynamic in vivo conditions.
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| 23. 研究題目: 利用材料開發與多模態電生理-光聲造影技術了解周邊神經刺激干預於大鼠缺血性腦中風前後之神經血管功能性變化與血腦屏障的完整性 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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| 24. 研究題目: 利用多模態光聲造影系統來了解缺血性腦中風之神經血管反應 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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揭露大腦到目前為止如何運作仍然是一個巨大的挑戰，但值得我們一切的努力：它不僅將揭示科學的奧秘，而且也為本計畫所感興趣的的缺血性中風等疾病的認識和治療提供了關鍵一步。重組組織纖溶酶原激活劑（rtPA）是缺血性中風唯一有效且FDA認證的治療方法，但其缺點包括給藥時間短，破壞性血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）功能障礙等副作用。這需要1）對缺血半影中的神經血管功能和BBB的完整性進行完整的研究，以及2）找尋具有最小副作用的臨床可替代療法。我們提出一種可轉譯至臨床的解決方案 - 外周感覺刺激干預作為補充rtPA溶栓的輔助神經保護療法。我們假設外周感覺刺激將有助於通過暫時增加進入缺血區域的血流來延長溶栓的治療窗口。在我們的初步研究中（第一年），我們成功組裝功能性光聲顯微鏡(fPAM)，來即時評估估腦血流動力學變化，希望以此作為局部性光致血栓性缺血(PTI)小動物模型中血流再灌注的標記與評估超急性缺血性中風後血管破損的狀況。
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| 25. 研究題目: 體外大腦晶片與類大腦組織開發與應用 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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傳統的二維單層培養無法使細胞真實反應在組織中的狀態，因此限制了篩選時的預測準確度。此外，傳統的動物模式也造成動物的生命損失，且無法準確模擬人類的病理情況。器官晶片合併建構類三維組織及微流體技術以達成體外類組織環境模擬與藥物篩選的目的；而3D列印類組織藉共培養多種細胞以模擬真實組織的反應。這些系統使用微製造的技術模擬體內環境中最關鍵的生理參數，例如複雜的多細胞結構、細胞間作用關係、以及輸送分子的屏障等。 人類的大腦是具有獨特的組織結構與功能性的高度複雜器官，且要在早期探究神經退化性疾病具相當高的難度。體外大腦晶片平台可透過自組織的神經分化結構僑接二維細胞培養與動物實驗的演繹差距。此計畫將在本實驗室過去以神經幹細胞所建構的體外神經網絡基礎上，更進一步的建立三維的類大腦結構或動態的類大腦晶片。而成功的類大腦晶片或三維結構可進一步的建立體外神經退化性疾病的模式以及腦瘤晶片的開發。此體外模式將可提供多用途且具吸引力的平台，未來可應用於獲得更多有關於大腦發育的訊息、建立體外神經退化性疾病的模式、體外腦瘤晶片模式、以輔助新藥篩選及新療法的開發。 碩士班學生可進行體外晶片或三維類大腦結構的開發及疾病模式的建立，而博士班學生可進一步在建立體外疾病晶片模式後，進一步製備治療用輸送材料系統與治療方法進行測試。
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| 26. 研究題目: 新穎藥物傳輸結合硼中子捕獲治療用於對抗黑色素細胞瘤 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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皮膚癌好發於患者體表的皮膚，臨床上多以手術切除為主，其次為化學治療或放射線治療，但對於惡性程度高的黑色素瘤，不僅致死率高且癌症後期容易轉移。對於生長在臉部、手足部的惡性黑色素細胞瘤，因手術切除形成的傷疤甚至造成行動的不方便，將是對於患者的二次傷害。生物體形成黑色素的前驅物是酪胺酸，酪胺酸的前驅物則是苯丙胺酸，而目前經常用於硼中子捕獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)的藥物BPA的化學結構與酪胺酸、苯丙胺酸非常相近，因此預期BNCT將對於惡性黑色素細胞瘤有正面的效果。本計畫由陳仁焜、李亦淇兩位老師實驗室合作研發新式的含硼藥物傳輸醫材，提升藥物傳輸至黑色素細胞瘤的效率。在臨床方面，兩位老師的研究團隊長期與台北榮總及台大醫院的放射腫瘤臨床醫師有密切的討論，能獲得來自醫療第一線的實際需求，藉助基礎與臨床的交流合作，將有助於提升新穎藥物傳輸醫材實際應用在臨床的可行性。
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| 27. 研究題目: 基於光動力療法發展之治療性癌症疫苗 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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藉由結合光敏劑和適當的雷射光波長產生單態氧來損傷腫瘤細胞，光動力療法(Photodynamic therapy, PDT)被認為是具有潛力的癌症治療方法。相關的研究顯示PDT的功效在很大程度上依賴於它所誘發的免疫原性(immunogenicity)。因此，我們計畫將PDT應用在培養的腫瘤細胞上來製備癌症疫苗，使其成為有希望的治療癌症途徑，譬如使用全細胞和使用處理後培養時的上清液等作為疫苗皆已有相關文獻。 而進一步的研究表示，在經過PDT處理後的癌細胞其表面顯現大量熱休克蛋白70（HSP70)，並釋放HSP70和免疫抗原。因此，我們構想使用足夠大數量的、在表面攜帶大量癌細胞抗原與熱休克蛋白70的細胞外囊泡，來做為更具療效的癌症疫苗的研究方法。 目前研究利用PDT促使癌細胞進入凋亡狀態，再使用不同的光敏藥劑(Verteporfin or Ce6)靶向癌細胞不同的胞器，藉此產生較多的HSP70和損傷相關分子模式 (damage-associated molecular pattern, DAMP)。實驗也結合了過濾擠壓法來產生更多DAMP的奈米囊泡當作癌症疫苗，並用此疫苗刺激巨噬細胞以產生較高的一氧化氮表現為目標。而除了PDT的氧化應激外，實驗也將嘗試外加入H2O2應激和使用低溫氣壓式電漿流應激，期望所產生的不同癌細胞抗原能成為具有潛力的疫苗。在刺激較佳的疫苗組別並經共培養確定毒殺效果後，則可進一步執行動物實驗以驗證其使腫瘤萎縮並治療癌症的效果。 此研究題目將與中央研究院原子與分子科學研究所陳賜原教授共同合作，歡迎博士班與碩士班學生參與並主要利用陳賜原教授所有的中研院原分所內實驗室執行實驗。
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| 28. 研究題目:發展三維生醫影像實驗與重組技術 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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本計畫主要有兩個方向： 一、由實驗的原始資料進行二維與三維生醫影像處理，需要大量之數值運算能力。未來進行研究的方式，主要為使用高效能工作站撰寫程式初步分析實驗資料，之後利用國家高速網路與計算中心最新型台灣杉工作站進行影像後處理。二維影像處理包含影像回復、影像除噪、資料辨識等相關演算技術開發；三維影像處理則包含斷層掃描重組技術開發。 希望招收學生背景：物理、材料、電資、生醫具有(至少)初步程式能力(MATLAB或C語言)，具有強烈程式學習熱忱之學生。 二、製備生醫巨分子材料溶液(主要為蛋白質與病毒)，在同步輻射光源下收集繞射圖譜並進行影像重建，開發新型態之影像技術。未來進行研究的方式，會在實驗室製備樣品，並前往同步輻射中心台灣光子源進行實驗。此方向不著重程式開發(只需進行一般影像分析與操作軟體)，但需要樣品製備能力與團隊實驗操作能力(與團隊成員輪班進行資料收集)。 希望招收學生背景：光電、生醫，具有樂觀開朗團隊合作個性且願意進行同步輻射實驗之學生。
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| 29. 研究題目:細胞微流體晶片於BNCT治療模型之應用 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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放射線治療是為當今腫瘤治療中一重要環節，統計資料顯示約50% 癌症病患均需接受放射線治療。放射線治療利用腫瘤細胞與正常組織其輻射生物響應(biological effectiveness) 的不同，進而達到抑制腫瘤生長之療效。然而其輻射生物響應於個體、腫瘤部位間仍存有重大的差異。在BNCT療程中，腫瘤內含硼藥物累積之濃度與給予有效中子束是治療兩大治療關鍵。因應精準醫學(precision medicine)與個人化治療(individual therapies)的需求，計畫中將藉由所發展之細胞微流晶片，計畫提出一輔助細胞層級模型，幫助醫學物理師充分掌握與整合腫瘤上多重複雜的機轉，優化其治療效果。 近年在新藥開發領域中，類腫瘤(tumoroid)受到相當地關注。藉由微流體晶片，腫瘤細胞可於體外培養成複雜的三微多細胞結構，藉以模擬腫瘤於體內之特定生理或藥物反應。相較於特定動物模型之建立，類腫瘤技術具有成本低、反應快、人類擬真、以及高通量檢測等優勢。我們將結合自組裝(self-assembly)技術工序，針對特定需求開發BNCT療程微流體測試平台。不同劑量、劑型之含硼藥物與中子束能量參數皆可藉由此一體外腫瘤測試平台測試開發，以了解腫瘤與正常組織的輻射生物響應差異。
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| 30. 研究題目:放射治療前後對於表面改質金屬植體之生物相容性研究 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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本研究針對於植入性金屬複合材料的開發與再生醫學的技術突破。尤其關注放射治療對於金屬植體表面其生物相容性之影響問題。例如，病患接受放射治療後，金屬植體表面可能發生與組織沾黏的嚴重問題。因此，必須對於生醫材料與鍍膜材料與輻射與生物交互作用進行深入研究。 初步研究方向：
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| 31. 研究題目:以超解析顯微鏡分析腸道上皮微絨毛與緊密連接超微結構 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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腸道菌相是近年生物醫學研究熱點之一，而腸道菌相失衡與腸漏症這互為因果的兩個問題更是導致許多慢性低度發炎相關疾病的關鍵因素。腸漏症主要是指腸道上皮屏障作用出現問題，而其中腸道微絨毛形態和緊密連接超微結構的可能扮演重要的關鍵。傳統光學顯微鏡與電子顯微鏡，分別在生物影像的領域中，佔領了廣視野與高解析度的光譜兩端，但若想要在觀察公分級樣品全貌的同時，又達到奈米尺度的解析度，就需要靠超解析顯微鏡的加入，才得以實現。此計畫參與學生將學習如何架設高速光學超解析顯微鏡、並利用該技術深入探討腸道上皮微絨毛與緊密連接超微結構，以期研究某些慢性低度發炎相關疾病與腸道菌相失衡與腸漏症的交互作用。
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| 32. 研究題目:生物可分解鎂合金之開發與應用 | |
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清華大學
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國家衛生研究院
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鎂合金因低密度及優異的比強度特性，為輕金屬材料的重要分支。但其相對活潑的化學活性及低抗蝕性，卻大幅限制了鎂合金的實際應用。然而，鎂合金的腐蝕特性並非只有壞處。近年來，因為鎂合金與其他傳統金屬生醫材料(如不銹鋼、鈦合金等)相比，其密度與機械性質和人類骨骼較為接近，使得鎂合金已被視為未來植入型骨骼手術(如骨釘)的重要潛力材料。元素鎂為人類維持身體機能的必要元素之一，再加上鎂合金容易腐蝕的特性，若能有效調控其於人體中的腐蝕速率，便可在骨骼逐漸復原生長的過程中慢慢地被溶解吸收，進而避免移除植入物之二次手術可能帶來的風險及成本。因此，瞭解鎂合金於生物體中的相容性及分解速率和行為，為發展此生醫材料的重要課題。 清華大學工科系朱鵬維老師實驗室根基於已建立之腐蝕電化學設備，計畫探討生物可分解鎂合金於各式模擬體液(simulated body fluid)中的體外(in vitro)腐蝕行為及機制，並與國衛院林名釗研究員實驗室合作探討鎂合金的生物相容性及於活體中(in vivo)之材料溶解狀況。透過適當的合金設計、微結構分析、及生物分解研究技術，將可開發出具有適當生物腐蝕速率之鎂合金。 碩士層級：實際生物體液之化學組成較為複雜，且不同離子對鎂合金腐蝕行為的影響也不盡相同。因此，探討鎂合金於不同化學組成的(模擬)生物體液中所表現出之腐蝕行為及反應生成物微結構為瞭解鎂合金生物腐蝕的重要基礎。於碩士層級，可針對純鎂或商用鎂合金於含有不同離子組成(由簡單到複雜)的生物體液中之腐蝕速率、形貌，及相對應的生物相容性進行研究。 博士層級：為開發出可實際用於臨床應用之生物可分解鎂合金，其添加的合金元素也必須是對人體無害或可代謝的。因此合金開發時所能添加的合金元素將大幅受到限制。因此，探討此些合金元素對於鎂合金機械性質及生物腐蝕行為的影響，為開發具備適當機械性質及生物分解速率鎂合金的重要關鍵。於博士層級，期望能透過適當的合金設計、腐蝕電化學、及生物研究，來開發出可用於未來可實際應用的生物可分解鎂合金。
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