| 瞄準胺基酸關鍵代謝途徑，促進鐵凋亡誘導奈米製劑結合免疫療法 |
| 黃郁棻 教授 李岳倫 研究員 |
| E-mail: |
yufen@mx.nthu.edu.tw |
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■ 碩士班 |
| 計劃13介紹 |
| 生物奈米分析實驗室介紹 |
| 胰腺癌是最常見的胰臟癌類型，預後極差，平均五年存活率低於 5%。輔助療法雖可延長手術後的生存期，但只有 10‒20% 的胰腺癌患者具有可切除的腫瘤，迫切需要開發有效的治療策略。近年來，癌症免疫療法已在許多實體腫瘤中顯示出令人鼓舞的治療效果；使用抗體阻斷免疫檢查點分子如細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白-1 (PD-1) 和程序性細胞死亡蛋白配體-1 (PD-L1)，能有效活化 T 細胞，也是目前應用最為廣泛的腫瘤免疫治療方法。不幸的是，在大多數I期和II期臨床試驗中，這些免疫檢查點抑制劑 (ICI) 未能在胰腺癌中顯示出任何臨床療效；合併不同治療策略從而增強 ICI 的抗腫瘤免疫活性，無疑是未來胰腺癌治療的重點發展方向。鐵凋亡是一種非典型的細胞程式性死亡方式，曾被報導具有促進免疫原性細胞死亡 (ICD) 的優秀潛力；也有研究揭示鐵凋亡的誘導與 ICI 相結合，即便在 ICI 抗性腫瘤，也能顯示出良好的協同增強抗腫瘤免疫活性。有鑑於此，本計畫預計開發鐵硒化物 (Fe1-xSe) 奈米片作為一種新型的鐵凋亡誘導劑；通過 Fe1-xSe 能與細胞內穀胱甘肽 (glutathione, GSH) 反應的特性，在消耗 GSH 含量的同時，也能快速釋放鐵離子，加速芬頓反應，有效促進腫瘤細胞發生鐵凋亡。二維奈米片的高比表面積也使 Fe1-xSe 具有作為藥物載體並能靶向遞送藥物至腫瘤細胞的優秀潛力。另一方面，由於 90% 以上的胰腺癌患者存在 KRAS 基因點突變，需通過增強麩醯胺酸 (glutamine) 代謝提供細胞能量來促進腫瘤生長，具有對麩醯胺酸代謝的依賴性。此外，麩醯胺酸酶 (glutaminase, GLS) 介導的 GSH 合成也在維持細胞內氧化還原穩態中扮演重要角色。因此，使用裝載 GSL 抑制劑 CB-839 的 Fe1-xSe 奈米片 (Fe1-xSe@CB-839)，預計能更進一步提升抗藥性胰腺癌細胞對鐵凋亡的敏感性，從而增強整體治療效果。 |
